Síndrome de Rett: raro pero no tan desconocido

En los últimos 40 días se han celebrado el día mundial de las enfermedades raras (29 de febrero) y el día mundial del autismo (2 de abril). Hoy quiero hablar de una enfermedad rara (en la Unión Europea se considera enfermedad rara a la que afecta a menos de 1 de cada 2000 personas) que se incluye dentro de los Trastornos del Espectro Autista, según la definición del DSM-IV: el síndrome de Rett.

El síndrome de Rett fue descrito por primera vez en 1966 por el pediatra austríaco Andreas Rett. Es un trastorno del desarrollo neurológico que afecta casi exclusivamente a mujeres, con una incidencia de 1 de cada 10000 niñas nacidas. Estas niñas tienen un desarrollo psicomotor aparentemente normal durante los primeros 6 meses de vida, y posteriormente comienzan una regresión, perdiendo habilidades manuales y del habla. Las afectadas desarrollan estereotipias manuales (repeticiones involuntarias e intempestivas), características autísticas y problemas de movilidad. Pueden aparecer otras complicaciones clínicas como ansiedad, convulsiones, problemas de crecimiento, dificultades para dormir, y disfunción autonómica. Finalmente, aparece una etapa de deterioro motor, caracterizada por escoliosis, distonías, rigidez y deterioro de la capacidad de caminar. El cerebro de los pacientes tiene un peso menor, y algunas áreas son desproporcionadamente más pequeñas. Las neuronas de estos pacientes son también más pequeñas, con menor complejidad dendrítica. Sin embargo, no se aprecia atrofia o degeneración, lo que refuerza la idea de que es una enfermedad postnatal del desarrollo y no un trastorno neurodegenerativo.

El 95% de los casos de Rett están causados por mutaciones en el gen MECP2, que se encuentra en el brazo largo del cromosoma X (Xq28). Este gen codifica la proteína Mecp2 (methyl CpG–binding protein 2), un factor de transcripción que regula la expresión de ciertos genes. La proteína se expresa en todos los tejidos, aunque tiene una expresión abundante en el sistema nervioso central (SNC). Se ha visto en modelos animales que no solo las mutaciones en la proteína pueden causar la enfermedad, sino también la pérdida de expresión, la expresión de niveles bajos o la sobreexpresión. Así pues, es muy importante no solo que la proteína funcione correctamente sino que además se encuentre en los niveles adecuados. Esto es lo que han demostrado en un artículo recientemente publicado en Nature Neuroscience. Los autores han visto como un modelo de ratón de síndrome de Rett, que portaba la mutación más común de MECP2, tenía no solo una pérdida de función de la proteína Mecp2 sino también niveles más bajos de la misma. Además comprobaron que en células de una paciente con la misma mutación también había niveles más bajos de Mecp2 que en controles sanos de la misma edad. En el artículo los autores establecen una relación entre los niveles de expresión de Mecp2 en distintos modelos animales y la gravedad de los síntomas que estos muestran, que se puede ver en la siguiente figura:

Relación entre la gravedad de los síntomas y los niveles de expresión de la proteína Mecp2.

Como se ve, el uso de modelos animales ha sido de gran ayuda para avanzar en el conocimiento de la enfermedad. En ratones donde se eliminó la expresión de Mecp2 en el cerebro se observaron los mismos síntomas que en ratones donde la expresión se había eliminado en todo el cuerpo, resaltando así la importancia del  SNC en la patología de la enfermedad. Además, cuando se restauraba la expresión de Mecp2 en las neuronas de estos animales, se mejoraban los síntomas de la enfermedad, indicando que las neuronas eran las células que se veían preferentemente afectadas. Sin embargo, recientemente se ha visto que la glía podría tener importancia en el síndrome de Rett. Las células de la glia (astrocitos, microglía) son células del sistema nervioso tradicionalmente relacionadas con funciones de soporte de las neuronas.

En un artículo publicado recientemente en Nature, los autores han visto la importancia de la microglía en un modelo de ratón de síndrome de Rett, que no expresaba Mecp2. En el artículo, se sustituyeron las células de microglía en el cerebro de los ratones enfermos, transplantando médula ósea de ratones sanos a ratones sin Mecp2 previamente irradiados. Los resultados mostraron que los ratones transplantados vivían más, aumentaban su peso corporal (ver figura) y el peso del cerebro, y mejoraban los síntomas de la enfermedad. Cuando se irradiaba el cuerpo pero no el cerebro, impidiendo la eliminación de la microglía original sin Mecp2, se eliminaba este efecto.

Ratones que no expresan Mecp2, antes y después del transplante de médula, comparados con los ratones control.

Como se ve, poco a poco se van conociendo más cosas de la enfermedad y se van ensayando posibles tratamientos en modelos animales. Todavía es pronto para lanzar las campanas al vuelo, muchos de los tratamientos que funcionan en modelos animales nunca llegan a probarse en humanos, o no funcionarán, y aún así tienen que pasar varios años para que una terapia pase del laboratorio a la clínica. Aún así, es esperanzador ver como raro ya no significa tanto “desconocido” como simplemente “poco común“, al menos en el síndrome de Rett.

Moisés García Arencibia

Referencias:
ResearchBlogging.org Goffin, D., Allen, M., Zhang, L., Amorim, M., Wang, I., Reyes, A., Mercado-Berton, A., Ong, C., Cohen, S., Hu, L., Blendy, J., Carlson, G., Siegel, S., Greenberg, M., & Zhou, Z. (2011). Rett syndrome mutation MeCP2 T158A disrupts DNA binding, protein stability and ERP responses Nature Neuroscience, 15 (2), 274-283 DOI: 10.1038/nn.2997

ResearchBlogging.orgDerecki, N., Cronk, J., Lu, Z., Xu, E., Abbott, S., Guyenet, P., & Kipnis, J. (2012). Wild-type microglia arrest pathology in a mouse model of Rett syndrome Nature, 484 (7392), 105-109 DOI: 10.1038/nature10907

4 comentarios

Archivado bajo Neurociencia, Neuroprotección, Salud

4 Respuestas a “Síndrome de Rett: raro pero no tan desconocido

  1. Hola Moisés, soy María, mamá de una niña Rett. Me ha gustado mucho tu publicación, lo has hecho un poco más accesible que la mayoría de estudios que estamos acostumbrados a leer, y como mamás no científicos, nos cuesta mucho entender. Desde aquí te pido tu permiso para hacer referencia de tu publicación en mi blog. Gracias

  2. Hola María. Me alegro de que te haya gustado y, si ha servido de algo, me quedo muy contento. Por supuesto que puedes hacer referencia de la publicación en tu blog.
    Saludos.

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